專訪海創藥業(海創藥業有限公司)

2022 年 4 月 12 日，國內創新藥公司海創藥業正式登陸科創板，股票代碼為 688302，成為 “中國 PROTAC 技術股”。

本次 IPO，海創藥業共發行 2476 萬股，發行價約為 42.92 元 / 股，上市首日，開盤價為 41 元 / 股，較發行價低約為 4%，共計募資 10.63 億元。截至上市首日 12 時 ，海創藥業股票為 30.30 元 / 股，總市值約 30 億元。同類公司美國 PROTAC 明星公司 Arvinas 于 2018 年在美國納斯達克上市，市值約 220 億元。

圖 | 股票走勢（來源：上交所）

根據招股書，IPO 所籌資金將會主要用于創新藥研發、研發生產基地建設以及發展儲備資金。

“當前海創藥業正處從研發階段向‘研產銷一體化’轉變的階段，此次上市是公司發展歷程中重要的里程碑，也是一個全新的起點，將在研發項目推進、產品商業化、生產銷售體系建設、對外商務合作等方面，全方位地為公司發展注入更多動能。以此次登陸科創板為契機，治療前列腺癌的核心產品德恩魯胺（HC-1119）也即將實現商業化，海創藥業將加速成長為 “研產銷一體” 的國際化創新藥物企業。” 海創藥業創始人兼總裁陳元偉博士告訴生輝。

圖 | 上市敲鐘照片（來源：受訪者提供）

陳元偉在瑞士洛桑大學獲得化學博士學位，隨后在美國 Scripps 研究所進行博士后研究。此后，他在美國雅培、拜耳歷任資深研究員、高級研究科學家，2005 年回國后，在兩家醫藥企業擔任首席科學官、藥物化學研發副總裁等職位。經過 20 多年在學術界和產業界的沉淀，他于 2013 年創辦海創藥業，這是一家基于氘代技術和 PROTAC 靶向蛋白降解等技術平臺開發創新藥的公司， 首款治療前列腺癌的新藥今年在中國將提交 NDA。

口服PROTAC 藥物腫瘤生長抑制率約 70%，已完成臨床 I 期首例患者給藥

海創藥業所選的適應癥是癌癥和代謝性疾病，前列腺癌領域則是海創藥業的一個重點方向。在全球范圍內，這是一種發病率位居前列的男性惡性腫瘤。根據國際癌癥研究機構（IARC）的統計，2018 年全球前列腺癌新發病例估計 127.6 萬例，約 35.9 萬例患者死于前列腺癌。

其中，雄激素受體 (AR) 信號轉導是前列腺癌中的關鍵信號轉導通路，也是臨床研究中已被證明的重要治療靶點。AR 靶向療法已相繼獲批，AR 聯合療法研究也在推進中。根據 Nature Reviews Drug Discovery 數據，預計到 2029 年，AR 靶向療法仍將是前列腺癌的主要藥物類別，占據前列腺癌總市場的 58%（174 億美元）。主流 AR 靶向藥物 恩扎盧胺 2020 年全球銷售高達 51.3 億美元，占領 AR 抑制劑全球市場份額 77.8%，位列全球藥物銷售額排名 TOP20。

“雄激素與 AR 結合不會產生明顯的降解作用，因此目前上市的 AR 抑制劑均沒有明顯的降解 AR 的作用。同時，由于 AR 存在多種剪切突變體，這些突變體沒有配體結合位點，使得通過研發傳統的小分子抑制劑來解決這一問題極具挑戰。” 陳元偉說。

因此，行業對新療法和新技術寄予期望。2001 年，耶魯大學 Craig Crews 和加州理工學院 Raymond Deshaies 利用基于多肽的化合物誘導 METAP2 發生泛素化并降解。此后，他們對蛋白降解劑進一步進行了完善，2013 年，Craig Crews 創辦了領域內的明星公司 Arvinas。

PROTAC 技術也日漸發展成為新藥研發的一種 “新范式”，有望攻克更多 “不可成藥” 靶點。

（來源：bcm）

2016 年，海創藥業開始利用 PROTAC 技術嘗試直接降解 AR 及其剪切突變體，探索 AR 藥物研發新的路徑。“我們希望利用這項革命性的技術引領源頭創新，開發出更有價值的創新藥。” 陳元偉說道。

據陳元偉介紹，海創藥業在解決 PROTAC 分子 “化合物穩定性”、“口服生物利用度”、CMC 研發方面積累了豐富的經驗，已搭建從藥物化學、化合物篩選，到工藝合成及制劑研究全鏈條 PROTAC 研發體系，能夠研發和推進更多 PROTAC 分子進入臨床。

招股書披露，截至 2021 年 8 月 31 日，該公司基于專有的 “PROTAC 靶向蛋白降解技術平臺” 已申請了 25 項 PROTAC 技術相關發明專利，共獲授權 3 項。目前，海創藥業共布局 5 款 PROTAC 管線，其中靶向 AR 的 HP518 進展最快，現正處于澳大利亞臨床 I 期研究階段。今年 1 月底，HP518 在澳大利亞臨床 I 期試驗完成首例患者給藥。

據悉，這也是中國首個進入臨床階段、治療前列腺癌的口服 PROTAC 藥物。

根據招股書，HP518 在細胞中降解 AR 蛋白的活性高，DC50<1 nM (ELISA)，達到了優異的靶點蛋白降解活性；同時 HP518 具有良好的口服生物利用度，在較低劑量下，前列腺癌動物模型研究中顯示了良好的抗腫瘤活性（小鼠模型中，0.3 mg/kg 每天灌胃一次即觀察到明顯的抗腫瘤效果），腫瘤生長抑制率達到了 69.4%。

圖 | 通過 ELISA 活性曲線分析 HP518 對 AR 的降解活性（來源：招股書）

從全球范圍來看，目前，針對 AR 的口服 PROTAC 藥物進展最快的是上文提到的 Arvinas 公司，該公司旗下的在研管線 ARV-110 正處于臨床 II 期研究階段。

海創藥業招股書還指出，公司的創新型 PROTAC 技術平臺將為后續開發更多蛋白降解劑提供 “基建” 平臺。具體來說，海創藥業將會針對已有配體的 E3 連接酶開發成藥性更佳的小分子配體，針對尚無配體的 E3 連接酶開發小分子配體；同時，利用計算機輔助設計和 AI 等新技術加強化合物設計，提高化合物優化和篩選效率；然后，開發分子量更小、成藥更佳的分子膠降解劑研究；拓展具有協同作用的雙靶點 PROTAC 藥物。

首款前列腺癌藥物預計年內遞交 NDA

據陳元偉透露，在海創藥業成立初期，為最大程度保證藥品研發成功率，海創藥業布局了氘代藥物研發平臺。

氘代技術即氘修飾，被視為是一種改進藥物 ADME（ADME：指藥代動力學和藥理學中吸收、分布、代謝和排泄）性質的一種可行方法，已被廣泛應用于藥物開發中。具體來說，通過將藥物分子結構中特定位點的氫原子替換為氘原子，能提高藥效，同時抑制毒副產物代謝、提升安全性等作用。

需要注意的一點是，氘代技術是一種相對成熟的新藥開發策略，這種用氘取代氫來改變藥物代謝的策略早在 1960 年就已被科研人員所發現，目前全球已上市兩款氘代藥物。公開信息顯示，氘代技術并不適用于所有化合物，且制藥公司對氘代化合物專利保護增加，利用氘代技術合成化合物突破專利保護難度也在增加。

（來源：concertpharma）

“這種情勢下，平臺技術的搭建就顯得尤為重要和關鍵，這也正是我們氘代技術平臺的獨特優勢所在。海創藥業的氘代藥物研發平臺涵蓋了氘代藥物設計、篩選、合成、工藝和制劑研發、臨床前評價、臨床研發等全鏈體系，具有獨特的優勢，能夠支撐公司氘代藥物管線的開發。” 陳元偉告訴生輝。

他繼續補充道，具體來講，氘代藥物研發經驗豐富，在項目立項上面具有獨特的考量，可以高效判斷適于氘代的代謝敏感位點，具有科學的氘代藥物設計能力、先進的氘代化合物合成技術以及對氘代藥物臨床開發具有深刻理解。

根據招股書，截止目前，該公司基于專有的 “氘代藥物研發平臺” 搭建了 3 條在研管線，其中德恩魯胺（HC-1119）進展最快，正在中國和全球開展兩項用于治療去勢抵抗性前列腺癌的臨床 III 期試驗，并已于 2021 年完成中國 III 期臨床試驗病人入組。

“從臨床前及臨床數據分析，與已上市產品相比，德恩魯胺在安全性、有效性以及病人依從性方面有更好的潛力。從專利期來看，德恩魯胺化合物專利將于 2032 年到期，專利有效期更長。德恩魯胺有望成為臨床上用于前列腺癌治療更好的選擇、成為 Best-in-class（同類最佳）國產創新藥。” 陳元偉說。

圖 | 在研管線（來源：海創藥業官網）

根據官方披露的相關臨床數據，80 mg 德恩魯胺血漿中活性化合物（M0+M2）暴露量與 160 mg 恩扎盧胺相似；同時，80 mg 德恩魯胺的 PSA50 應答率與 160 mg 恩扎盧胺相似；在安全性方面，截至 2021 年 8 月 31 日，服用德恩魯胺的受試者接近 400 人，尚未有癲癇發生。

據陳元偉透露，根據德恩魯胺的臨床進展，預計今年在中國提交新藥上市申請（NDA）、明年實現商業化。

另據海創藥業招股書，德恩魯胺（HC-1119）用于新冠肺炎（COVID-19）住院患者的治療也已于 2021 年 7 月獲得 ANVISA 批準在巴西進入 II/III 期臨床試驗。

已開啟商業化布局

“海創藥業治療前列腺癌的德恩魯胺（HC-1119）即將進入商業化階段，治療高尿酸血 / 痛風的 HP501 也即將進入臨床 III 期，海創藥業將在 2023 年進入產品商業化階段，” 海創藥業 C 輪投資方德諾資本創始合伙人林云峰說道，“并且，海創藥業 HC-1119 治療新冠的 II/III 臨床試驗于 2021 年 7 月在巴西獲批，有望成為國內前三治療新冠的藥物”。

陳元偉也坦言，現階段，我們已經開始為后續的商業化作規劃和準備。

在生產方面，該公司已委托有資質的 CDMO/CMO、藥物生產企業生產臨床藥物；同時也將自建符合國際 GMP 標準的生產車間，滿足 HC-1119 項目的規模化量產。

圖 | 海創藥業在建生產基地（來源：受訪者提供）

在市場戰略方面，該公司表示，在產品上市前，進行充分的市場研究，并在同一時間基于自身產品的臨床優勢制定差異化、可落地的市場策略。根據產品和區域特點選擇與具有成熟專業推廣能力的制藥企業或合同銷售企業進行合作，加速實現新藥的市場滲透。

在銷售方面，該公司正在組建一支臨床上市和推廣經驗豐富的營銷團隊，包括早期推廣、市場拓展及商業活動。同時還計劃引進經驗豐富的且具備癌癥領域專業知識和較強市場開拓能力人才，負責全國和全球市場開拓，并通過參加國內外學術會議、各類展會及學術活動的形式對產品進行推廣。

在產品定價方面，他們將根據國內和國際市場特點及競爭對手的價格，同時結合支付方式、醫療保險等政策，制定具有競爭力的價格策略。

“目前公司共有 10 項產品分別處于臨床及臨床前階段，未來 3-5 年，公司將按預定計劃推動德恩魯胺（HC-1119)、HP501 等產品的臨床試驗進度和商業化進程。同時，我們將推進研發生產基地建設工作，加快建立市場營銷體系，在全球市場上積極尋求包括新的聯合用藥方案、轉讓藥物專利許可等合作方式。” 陳元偉總結道。